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骨和关节——多发性骨软骨瘤

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【定义】
多发性骨软骨瘤(multiple osteochondromas,MO)为常染色体显性遗传,具有遗传异质性(genetically heterogeneous),由EXT 基因家族之一突变所致。
【同义词】
EXT、骨干性软骨发育不全、(多发性遗传性)骨软骨瘤病、多软骨性外生骨疣、遗传性多发性骨疣。
【发病率】
孤立性(散发性)骨软骨瘤的发病率大约是MO 中骨软骨瘤的6倍,MO 的发病率在普通人群中大约为1∶50 000,男性多见,男女之比为1.5∶1,在一定程度上是因为女性的不完全外显所致。大约62%的多发性骨软骨瘤患者有家族史。
【标准】
多发性骨疣的标准:www.188bet.com影像学显示至少2个邻近长骨骨骺的骨软骨瘤。有家族史或已证实有EXT 基因之一胚系突变的患者,即可为MO。
【临床特点】
骨软骨瘤在10 岁以前逐渐增大,在青春期骺板关闭后停止生长。肿瘤可带蒂也可为广基,大小差异很大。大部分没有症状,多位于软骨性成骨的骨内,特别是长骨末端,尤以膝关节周围显著。骨软骨瘤的数量在同一家族内部或不同家族之间差异很大,此外,大部分MO 患者由于骨重建(remodelling)缺陷可导致前臂畸形(尺骨缩短并伴有继发性桡骨弯曲)(39%~60%)、肢体长度不平衡、膝内翻或外翻成角、踝部畸形和身高比例失调(37%~44%)。一直以来都以为上述这些情况由骨发育异常所致,直到后来有证据表明这是骨软骨瘤的肿瘤性病变所致(第1章),而且MO 患者的这种生长延迟可能是由于增大的骨软骨瘤的局部效应。另外,成角畸形的严重程度与广基骨软骨瘤的数量有关。
MO 最重要的并发症是骨软骨瘤的恶性变,大约发生在0.5%~3%的MO 患者,青春期后肿瘤生长、疼痛或成人瘤体软骨帽>1cm,均提示恶变可能。MRI T2 加权像可很好地评估软骨帽的大小。但到目前为止,对于MO患病个体的临床监控还没有一个可接受的指导原则。
其他并发症包括骨和面部畸形、骨折、囊性变、关节炎(14%)和邻近肌腱、神经(23%)、血管(11%)和脊索(<1%)的侵犯等。
【骨和软组织肿瘤】
遗传性骨软骨瘤以及继发性软骨肉瘤,均与散发性病变具有相同的组织学改变,两种形态的骨软骨瘤均可见到,即被覆不规则软骨的广基型以及那些软骨帽境界清楚的类型,94%的病例可继发外周软骨肉瘤。恶变为其他类型肉瘤者罕见,且多见于孤立性骨软骨瘤病例中,以骨肉瘤和梭形细胞肉瘤为主,与软骨肉瘤发生于软骨帽不同,主要发生在骨软骨瘤的茎部。一些MO 患者曾被报道发生其他肉瘤,如骨肉瘤和梭形细胞肉瘤(恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤),其表型与一般的骨肉瘤和梭形细胞肉瘤相同,更为罕见的是骨软骨瘤恶变成为低级别软骨肉瘤,进而去分化成为类似于纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤或骨肉瘤的高级别肉瘤,即一般的外周去分化软骨肉瘤。MO 患者发生软组织肉瘤者尚未见报道。
【遗传学】
MO的细胞遗传学研究已发现,2个不同的基因均可在疾病的发生中发挥作用,即EXT1和EXT2,分别位于8q24和11 p11-p12。此外,还存在与19p的连锁,提示EXT 3的存在,但该位点没有杂合性缺失,也未鉴定到任何基因。根据与EXT1和EXT2基因的同源性而鉴定得到EXTL1、EXTL2和EXTL3,3个新基因,但其与疾病的关系未见报道。
EXT1和EXT2基因均与邻近基因缺失综合征相关,8q24的缺失可导致Langer-Giedion综合征(LGS or trichorhinophalangeal syndrome type Ⅱ,TRPS2,OMIM150230),除了多发性骨软骨瘤外,还出现特征性的颅面部变形和智力障碍。LGS为TRPS1和8q24的EXT基因的功能拷贝丢失所致,前者编码锌指蛋白。Ⅰ型毛发、鼻、指(趾)综合征(Trichorhinophalangeal综合征,TRPS1,OMIM 190350)与LGS相似,但没有多发性骨软骨瘤。1p11.2-p12缺失的患者被证实发生Potocki-Shaffer综合征,表现为顶骨孔增大和多发性骨软骨瘤,有时可有颅面部骨发育障碍和智力障碍,该综合征由EXT2缺失导致,亦有可能是ALX4缺失所致。
EXT1和EXT2基因均为广泛表达,小鼠胚胎发育中,肢芽形成时可检测到高水平的EXT1和EXT2 mRNA ,表达局限于生长板中增生之前或增生的软骨细胞。exostosin-1(EXT1)和exostosin-2(EXT2)这两种基因产物是位于内质网的Ⅱ型膜糖蛋白,可形成定位于高尔基体的异聚体,可催化肝硫酸(heparan sulphate,HS)的多聚物形成,肝硫酸蛋白多糖(heparan sulphate proteoglycans,HSPG)为纤维母细胞生长因子与其受体高亲和性结合所必需的物质,因此可以假设EXT的突变可导致正常骺板的生长。
在44%~66%的MO家族中可检测到EXT1基因改变,而EXT2基因的改变发生于27%的MO家族。MO患者EXT1和EXT2基因的胚系突变在白种人和亚洲人中已有广泛研究,EXT1基因的突变或多或少随机分布于前6个外显子,而包含保守C端的后5个外显子发生突变的概率要小得多。同样,EXT2的大部分突变发生于第一个外显子,但没有突变热点。大约80%的突变为无义突变、致框架漂移或剪接点突变,均可导致翻译提前终止。大部分错义突变尚可导致EXT蛋白功能缺陷。
野生型等位基因的缺失也已被证实,提示其为肿瘤抑制基因,但有限的基因型—表型相关性研究并未提供一致的结果。恶变的危险性在EXT1发生突变的患者中更高一些。
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